Slika 1. Strukture optičkih izomera: (R) i (S)-4-[2-(terc-butilamino)-1-hidroksietil]-2-(hidroksimetil)fenola

 

Salbutamol (C₁₃H₂₁NO₃), je selektivni simpatomimetik1 koji stimuliše β-adrenergičke receptore (adrenoreceptore) u glatkoj muskulaturi bronhija, uterusa i krvnih sudova. Izaziva snažnu bronhodilataciju, vazodilataciju i dilataciju uterusa. U kliničke svrhe salbutamol se koristi kao racemska smesa optičkih izomera (S) i (R). Salbutamol je prvi put sintetisala Cullum V.A, sa saradnicima, 1969. godine, na odeljenju za farmakologiju instituta Allen & Hanburys ltd., (Hertfordšir, Engleska), modifikacijom strukture adrenalina.¹
Adrenalin, hormon koji luči srž nadbubrežnih žlezda, stimuliše α- i β-adrenoreceptore u telu (Slika 2).¹

Slika 2. Struktura adrenalina

 

Ustanovljeno je da se zamenom jednog vodonikovog atoma amino-grupe izopropil grupom, nastaje jedinjenje, nazvano izoproterenol (izoprenalin), koje stimuliše samo β-adrenoreceptore.² Međutim, izoproterenol nije bio metabolički stabilan, inaktivirao ga je enzim katehol-o-metiltransferaza, tako da nije bio pogodan za terapeutske svrhe, pri lečenju astme. Osim ovog nedostatka, izoproterenol je pokazivao neselektivno dejstvo na β1- i β2-adrenoreceptore.³ Daljim modifikacijama strukture adrenalina koje su podrazumevale zamenu jednog vodonikovog atoma amino-grupe terc-butil grupom i uvođenje metilenskog mosta između benzenovog prstena i jedne hidroksilne grupe, dobijeno je jedinjenje sa selektivnim dejstvom na β2-adrenoreceptore. Ovo jedinjenje je nazvano salbutamol. Danas se zna da terapeutsko svojstvo salbutamola potiče od R-izomera dok S-izomer ima suprotno dejstvo.³
R-salbutamol se vezuje za β2-adrenoceptore pri čemu dolazi do promene njihove konformacije. Pošto su β2-adrenoceptori u vezi sa G-proteinima u membrani ćelije, promena njihove konformacije izaziva konformacionu promenu G-proteina. Posledica te konformacione promene je odlazak α-subjedinice sa G-proteina.³ Za α-subjedinicu se u membrani vezuje enzim adenilil-ciklaza koja se na taj način aktivira. Aktivirana adenilil-ciklaza u ćeliji katalizuje konverziju ATP-a u ciklicni AMP (cAMP) (shema 1)¹.

Shema 1. Konverzija ATP-a u ciklični AMP

 

U ćeliji cAMP aktivira enzim protein kinazu A, koji katalizuje prenos teminalne fosfatne grupe sa ATP-a na nekoliko važnih proteina u ćeliji. Ovaj proces fosforilacije koji vodi do relaksacije glatkih mišića, uključuje nekoliko procesa:
1. aktivno uklanjanje Ca²⁺ jona iz citosola i skladištenje u endoplazmatični retikulum;
2. inhibicija fosfinozitidne hidrolize;
3. direktna inhibicija miozin kinaze;
4. otvaranje kalijumovih kanala koji repolarizuju glatke mišićne ćelije.

Enzim fosfodiesteraza degradira cAMP do AMP-a.
S-salbutamol se vezuje za muskarinske receptore u membrani ćelije, što za rezultat ima povećanje koncentracije Ca2+ jona u ćeliji što dovodi do kontrakcije glatkih mišića.
Salbutamol se još uvek ponegde u terapeutske svrhe daje u obliku racemske smese, iako se zna da S-izomer ima potpuno suprotno dejstvo od željenog. Racemska smesa međutim ima pozitivan terapeutski efekat, iako je čist R-izomer mnogo efektivniji u terapiji svih oblika bronhijalnog spazma. U poslednje vreme razvijene su efikasne metode za sintezu R-salbutamola.
Metode enantioselektivnog dobijanja R-salbutamola uključuju asimetričnu redukciju α-ketoimina u prisustvu oksazaborolidina kao katalizatora.¹ Iako je reakcija objavljena 1988. godine odgovarajući α-ketoimin je sintetisan tek 1994.¹(shema 2)

Shema 2. Enantioselektivna sinteza R-salbutamola

 

Salbutamol se u terapeutske svrhe koristi u obliku salbutamol-sulfata. Neželjena dejstva pri upotrebi ovog leka se retko javljaju i posledica su uglavnom prekomerne doze leka. U slučaju predoziranja ovim lekom, pacijentima se prvo ispira stomak, a zatim se tretiraju farmakološkim antidotom selektivnim β-blokatorom (metoprololom). Salbutamol se u prodaji nalazi pod različitim nazivima, a neki od njih su: Ventolin^®, Albuterol^®, Aloprol^®, Proventil^® itd.ⁱ

 

 

 

Reference:

http://www.plucna.co.rs/aloprol.htm

Cullum V.A., Farmer J.B., Jack d., Levy G.P., 1969, Brit. J. Pharmacol., 35, 141-151.

http://www.ch.ic.ac.uk/local/projects/j_hettich/salbutamol/project/start.html

Sankar M. i saradnici, 1998, Mol. Pharm., 53,347-354.

Kitamura M., Okuma T., Akutagama S., Ohta T., Kakaye H., Noyori R., 1988, J. Am. Chem. Soc., 110, 629.

Hong Y., Gao Y., Xiaoyi N., Zepp C.P., 1994, Tetrahedron Lett., 35/31, 5551-5554.