* Tekst je objavljen u br. 1 Hemijskog pregleda za 2011. godinu 

Komitet za Nobelovu nagradu nagradio je iz oblasti hemije 2010. Godine trojicu naučnika – Richard Heck-a sa Delaverskog Univerziteta, Ei-ichi Negishi-a sa Univerziteta Purdu i Akiru Suzuki-a sa Univerziteta Hokaido, za radove iz oblasti reakcija ukrštenih kuplovanja katalizovanih kompleksima paladijuma. Kuplovanja katalizovana kompleksima prelaznih metala danas su nezaobilazni korak u reakcijama građenja C-C veze pri sintezi složenijih organskih jedinjenja, pri čemu se procenjuje da svaka četvrta sinteza u farmaceutskoj industriji danas podrazumeva primenu makar jedne od ovih rekacija u nekoj od faza (prema Nobelovom komitetu).

Heck-ova reakcija

Ričard Hek (eng. Richard F. Heck) rođen je 15. avgusta 1931. godine u Springfildu u Masačusetsu u Sjedinjenim Američkim Državama. Kao osmogodišnjak preselio se u Los Anđeles, gde je stekao svo svoje obrazovanje, zaključno sa doktoratom na Kalifornijskom univerzitetu u Los Anđelesu (eng. University of California, Los Angeles – UCLA) 1954. godine. Na post-doktorskim studijama na švajcarcaskom federalnom tehnološkom institutu (nem. Eidgenössische Technische Hochschule, Zürich – ETH) boravio je u istraživačkoj laboratoriji kod nobelovca Preloga. U toku karijere radio je prvo u industriji, u Vilmingtonu u Delaveru (eng. Hercules Powder Company), a potom kao profesor na Delaverskom univerzitetu (eng. University of Delaware, Newark). Sada je u penziji i živi na Filipinima^[1-3]. 
Prve radove vezane za arilovanje i alkenilovanje olefina pomoću jedinjenja paladijuma (prvo stehiometrijsko, pa katalitičko), u kojima je metal u oksidacionom stanju nula (Pd(0)), Hek je objavio krajem šezdesetih i početkom sedamdesetih godina prošlog veka uglavnom u žurnalu Američkog hemijskog društva (uglavnom kao jedini autor)^[4-8]. Katalitičku reakciju praktično istovremeno otkrio je i Mizoroki^[9] (eng. trans. Tsutomu Mizoroki, japanski naučnik, koji se nije dalje intenzivno bavio ovom reakcijom, ali i koji je nažalost preminuo nekoliko godina nakon otrkića; zbog toga se gotovo ravnopravno koriste sinonimni termini Hekova i Mizoroki-Hekova reakcija^[10,11]). 
Početak Hek-ovog istraživanja vezuje se za reakciju fenil-merkuri-hlorida i etena^[1], potpomognutoj stehiometrijskom (ne katalitičkom) količinom paladijum(II)-hlorida u acetonitrilu (tzv. stehiometrijski uslovi, šema 1).

Šema 1: Originalna, ne katalitička, Hekova reakcija

Premda se originalna reakcija odvijala na sobnoj temperaturi, a stiren dobijao u visokom prinosu, mane su takođe bile očigledne – najvažnije su korišćenje organoživinih jedinjenja i mandatorno velika potrošnja paladijuma. Razvijene su mnoge reakcije ovog tipa u kojima su korišćene različite soli paladijuma, različiti rastvarači, alkeni, alkini. Hek je uočio da brzina reakcije zavisi od stepena supstituisanosti dvostruke veze^[4]. Činjenica da je etilen najreaktivniji poslužila je kao jedan od dokaza da je reč o organometalnoj hemiji, odnosno da mehanizam nije konvencionalno jonski ili radikalski (jer da jeste, drugi olefini, a ne etilen, bili bi u stanju da više stabilizuju katjon/radikal ili anjon; šema 2).

Šema 2: Relativne reaktivnosti standardnih Hekovih olefinskih supstrata^[4]

U nastavku istraživanja prvobitni postupak je u značajnoj meri modifikovan. Promena u odnosu na originalni sintetski pristup jeste korišćenje rastvornih kompleksa paladijuma u katalitičkim količinama, sa cikličnom regeneracijom aktivnog oblika katalizatora. I prvobitni, gore opisani pristup imao je varijantu sa solima bakra(II) kao reoksidansima za substehiometrijsku količinu Li₂PdCl₄, ali ovo iz raznih razloga nije bilo privlačno za dalji rad^[1,4]. Paladijum u katalitički aktivnom kompleksu je u “nultom” oksidacionom stanju – Pd(0). Na šemi 3 dat je mehanizam Hekove reakcije.

Šema 3: Osnovni koncept katalitičkog ciklusa paladijiuma u Hekovoj reakciji^[11]

Hekova reakcija sastoji se iz nekoliko sukcesivnih faza koje se ciklično ponavljaju^{[8,9,11-13,do kraja dela o Hekovoj r-ji]}. Procesu prethodi predfaza koja proizilazi iz potrebe za generisanjem aktivnog oblika katalizatora, sposobnog da učestvuje u oksidativnoj adiciji, a to je kompleks paladijuma(0) sa ne više od dva jako vezana liganda (ovakav kompleks je niskovalentan tj. koordinaciono nezasićen i kao takav sposoban je da katalizuje transformaciju). 
Paladijum(0) obično se generiše hemijskim ili elektrohemijskim redukcijama kompleksa tipa PdL_2¬2 ili reakcijom Pd(OAc)₂ sa tri ekvivalenta PPh₃ ili supstitucijom dba liganda (šema 4). 

Šema 5. Insercija u drugoj fazi katalitičkog ciklusa Hekove reakcije

Insercija se može odvijate na dva načina – nepolarni i polarni (ili katjonski) način. Oni se razlikujo po tome što pri inicijalnoj koordinaciji olefina za R¹PdL₂X može doći ili do odlaska – supstitucije L liganda, ili do odlaska X^– liganda i nastajanja katjonskog kompleksa (šema 6).

Šema 6: Nepolarni i polarni put insercije u Hekovoj reakciji

Po kom putu će se reakcija odvijati u velikoj meri zavisi od prirode potencijalnih odlazećih grupa: L i X^–. Takođe, nastanak katjonskog kompleksa favorizuju polarniji rastvarači, bidentatni fosfinski ligandi (L₂ umesto 2L), ligandi X^–slabije koordinacione moći i prisustvo katjona koji bi mogli da grade slabo rastvorna jedinjenja sa X^–. Iako je proizvod uglavnom olefin trans geometrije, pri čemu je R¹ grupa koja je bila koordinovana za paladijum vezana za manje supstituisani kraj dvostruke veze, moguće je (ali ne sa svim supstratima) dobiti i proizvod kada je R¹ grupa vezana za više supstituisani kraj (u primeru u ovom tekstu to bi bio kraj na kom je vezana R² grupa). Ovakav, alternativni proizvod, favorizovan je polarnim (katjonskim) mehanizmom, ali i razni drugi, često nepredvidljivi, sterni i elektronski faktori mogu imati važnu ulogu. 
U fazi, reduktivne eliminacije dolazi do sin-eliminacije i nastanka L2PdH (L2PdHX) vrste, za koju i dalje može biti koodinovan proizvod. Posledica sin-eliminacije je nastanak proizvoda trans geometrije (postoje izuzeci). Nastala hidropaladijumska vrsta se pomoću baze prevodi u aktivan oblik koji učestvuje u novom reakcionom ciklusu (baza reaguje sa HX koji se može osloboditi iz L2PdHX; šema 3). Kao baze u reakciji se koriste trietilamin, acetati, karbonati. 

Negishi kuplovanje

E. Negishi je japanski hemičar rođen 1935. u Čangšunu. Nakon osnovnih studija na Univerzitetu u Tokiju i doktorskih studija na Univerzitetu Pensilvanija, posle završenih posdoktorskih studija postao je 1968. godine docent profesora H. C. Brown-a na Univerzitetu Purdu, SAD. U vreme objavljivanja prvog članka iz oblasti ukrštenih kuplovanja 1972. godine postao je docent na Univerzitetu Sirakuza, SAD, gde je 1979. godine postao profesor, nakon čega se iste godine vratio na Univerzitet Purdu ^[13,14]. 
Nakon otkrića Ni-katalizovanih kuplovanja alkenil- i aril-halida sa Grignard-ovim reagensima (Kumada ukršteno kuplovanje) 1972. godine, postalo je jasno da za povećanje tolerancije drugih funkcionalnih grupa u ovoj reakciji organometalni partner za kuplovanje mora sadržati manje elektropozitivan metal od litijuma ili magnezijuma. Negiši sa saradnicima je 1976. godine objavio prvu Ni-katalizovanu reakciju stereospecifičnog alkenil-alkenil i alkenil-aril ukrštenog kuplovanja pomoću odgovarajućih organoaluminijumovih prekursora sa alkenil- ili aril-halidima. Nastavak ovog istraživanja ukazao je na to da se znatno bolji rezultati (u smislu brzine reakcije, prinosa i stepena stereoselektivnosti) dobijaju korišćenjem organocinkovih prekursora i katalizatora na bazi paladijuma. Reakcija ukrštenog kuplovanja katalizovana Pd(0) ili Ni(0)-kompleksima poznata je kao Negiši reakcija ili Negiši kuplovanje (šema 7)^[15].

R1– aril, alkenil, alkinil, acil R2 – aril, alkenil, alil, benzil, homoalil, homopropargil X – Cl,Br, I
Ligand – PPh₃, P(o-tolil)₃, dppe, dppp, dppb, dppf, BINAP, diop, chirapos
Šema 7: Negiši-reakcija

Katalizatori koji se u ovoj reakciji koriste uglavnom su Pd(0) ili Ni(0) fosfinski kompleksi, pri čemu su i jedni i drugi gotovo podjednako efikasni, dok su katalizatori na bazi Pd(0) uglavnom više stereoselektivnosti i pokazuju viši stepena tolerancije na druge funkcionalne grupe. Aktivni katalizatori Pd(0) ili Ni(0) uglavnom su nestabilni kompleksi koji se u reakciji in situ generišu iz stabilnijih Pd(II) ili Ni(II) kompleksa pomoću redukcionog sredstva (uglavnom 2 ekvivalenta DIBAL-H ili nBuLi). Najčešće korišćeni ligand u ovim reakcionim sistemama je trifenilfosfin (PPh₃) ali i drugi hiralni i ahiralni fosfinski ligandi takođe su primenjivani. 
Primena organocinkata omogućava znatno veći stepen tolerancije na druge funkcionalne grupe u odnosu na reakcione uslove predviđene Kumada ukrštenim kuplovanjem sa organolitijumovim ili Grignard-ovim reagensima. Međutim, u odsustvu katalizatora na bazi prelaznog metala, organocinkov prekursor ne može reagovati. Ovi prekursori mogu biti pripremljeni u direktnoj reakciji metalnog cinka i organohalida ili u reakciji trasnmetalovanja cink-halida i organolitijumovog jedinjenja, odnosno Grignard-ovog reagensa^[14,16]. Osnovne prednosti ove reakcije jesu: (1) visok stepen regio- i stereoselektivnosti, (2) visoka reaktivnost reagenasa, (3) širok spektar primenljivosti, (4) mali broj sporednih reakcija, kao i (5) nizak stepen toksičnosti. Postoji izvestan broj nedostataka, koji su zanenmarljivi, kao što je odsustvo mogućnosti insercije ugljenmonoksida u ovim reakcionim uslovima, kao rezultat visoke reaktivnosti organocinkata^[15,16].
Mehanizam Negiši-kuplovanja se razlikuje u zavisnosti od toga da li se koristi katalizatori na bazi Pd(0) ili Ni(0). Ukoliko se koristi Ni(0)-katalizator, reakcioni mehanizam se odvija kroz faze (1) transmetalovanja katalizatora u prisustvu organocinkata, (2) oksidativne adicije organohalida (ili reduktivne eliminacije uz dobijanje sporednog dialkil/aril proizvoda), (3) novog transmetalovanja do dialkil derivata kompleksa Ni(II), čemu sledi (4) kooridnacija organohalida uz (5) reduktivnu eliminaciju u narednoj fazi ili, čime se kompleks regeneriše i ulazi u novi katalitički ciklus (šema 8)^[14-16].

Šema 8: Mehanizam Negiši-kuplovanja sa Ni-katalizatorom

Reakcioni mehanizam sa Pd-katalizatorom se odvija kroz tri osnovne reakcione faze: (1) oksidativna adicija halida na katalizator, (2) transmetalovanje organopaladijumovog intermedijera u prisustvu organocinkata i (3) reduktivna eliminacija proizvoda uz regeneraciju katalizatora (šema 9)^[14,16].

Šema 9: Mehanizam Negiši-kuplovanja sa Pd –katalizatorom

Otkriće i razvoje metodologije Negiši-kuplovanja vodilo je mogućnostima različitih sintetičkih aplikacija. Na primer, finalni stupanj sintetičke sekvence Cerulomicina C, sintetisanog od strane T. Sammakia et al, realizovan je primenom Negiši-kuplovanja polisupstituisanog 6-bromopiridina i 2-litijumpiridina posredstvom Pd₂(dba)3 kao katalizatora i ZnCl₂ kao in situ prekursora organocinkata (šema 10), pri čemu je efikasno generisan bipiridinski sistem^[14].

Šema 10: Sinteza Cerulomicina C primenom Negishi kuplovanja

Modifikovani protokol Negiši-kuplovanja primenjen je i u stereoselektivnoj sintezi (+)amphidinolida u laboratoriji D. R. Williamsa. U cilju efikasnog formiranja (E)-S7-S9 dvostruke veze stereoselektivno, homoalilni alkilcink reagens je kuplovan sa (E)-vinil jodidom. Adicija (E)-viniljodida u prisustvu katalitičke količine Pd(PPh₃)₄ odvelo je nastanku kuplovanih 1,5-diena u visokom prinosu (šema 11)^[14-16].

Šema 11: Sinteza (+)-Amphidinolida primenom Negiši-kuplovanja

Negiši-kuplovanje je doprinelo razvoju metodologije reakcija formacije S-S veza i opštoj hemijskoj misli u toj meri da je trideset godina nakon prvih koraka u ovoj oblasti nagrađeno najvišim priznanjem u oblasti hemije.

Suzuki kuplovanje

A. Suzuki je japanski hemičar rođen 1930. godine u Mukavi, Hokaido. Studirao je na Univerzitetu u Hokaidu, gde je i doktorirao i stekao status profesora. U periodu od 1963. do 1965. godine bio je na svojim posdoktorskim studijama pod mentorstvom prof. H. C. Brown-a na Univerzitetu Purdu, nakon čega se vratio na Univerzitet Hokaido, gde je stekao status redovnog profesora, i gde je nastavio svoj rad sve do penzionisanja 1994. godine ^[17-19].
A.Suzuki i N.Miyaura su 1979. godine publikovali stereoselektivnu sintezu kuplovanih diaril derivata pomoću arilborana i aril-halida u prisustvu odgovarajuće baze i katalizatora na bazi paladijuma (šema 12).^[19] Otkriće ove reakcije oblasti organopaladijumove hemije nagrađeno je najvišim priznanjem u oblasti hemije trideset godina kasnije.

Šema 12. Prva reakcija Suzuki-Miyaura-kuplovanja

Kompleksima Pd(0) katalizovana reakcija ukrštenog kuplovanja aril- ili vinil-borana sa aril- ili vinil-halogenima (pseudohelogenima) poznata je kao Suzuki reakcija, ili kako se u literaturi često naziva Suzuki-Miyaura reakcija, odnosno Suzuki kuplovanje (šema 13).

R1 – alkil, alil, alkenil, alkinil, aril Y – alkil, OH, O-alkil
R2 – alkil, alkenil, aril X – Cl, Br, I, OTf, OPO(OR)₂
Baza – Na₂CO3, Ba(OH)₂, K₃PO₄, Cs₂CO₃, K₂CO₃, TlOH, KF, CsF, Bu₄F, NaOH, M⁺ (^–OR)
Šema 13. Suzuki-kuplovanje

Kao katalizator u reakciji se najčešće koristi tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i drugi kompleksi paladijuma slične strukture.^[14,18-20] 
Postoji više prednosti u primeni Suzuki ukrštenog kuplovanja, a to su (1) blagi reakcioni uslovi, (2) komercijalna dostupnost velikog broja prekursora, (3) odsustvo teškoća u odvajanju neorganskih sporednih proizvoda reakcije, što otvara mogućnost njene primene na industrijskoj skali, (4) znatno niži stepen toksičnosti organoborana u odnosu na druge prekursore ukrštenih kuplovanja (kao što su na primer stanati u slučaju Still-ovog kuplovanja), (5) neosetljivost polaznih materijala na prisustvo vode, kao i velikog broja drugih funkcionalnih grupa, i naravno (6) stereo- i regioselektivnost kuplovanja. Postojanje izvesnih nedostataka, kao što su slaba reaktivnost aril-halida, pojava sporednih proizvoda usled prisustva rastvorenog kiseonika u reakcionom sistemu i uticaj prisustva baze na pojavu sporednih reakcija, prevaziđeno je razvojem novih metodoloških pristupa u primeni Suzuki-kuplovanja^{[14,18,20-23]}. 
Mehanizam reakcije Suzuki-kuplovanja veoma je karakterističan za oblast organopaladijumovih ukrštenih kuplovanja i može biti prikazan reakcionim katalitičkim ciklusom (šema 14).

Šema 14: Mehanizam Suzuki-kuplovanja

Katalitički ciklus se sastoji iz četiri faze: (1) oksidativna adicija organskog halida na Pd(0) kompleks, uz formaciju organometalnog jedinjenja Pd(II), (2) metateza ili zamena (pseudo)helogenidnog anjona vezanog za Pd(0) anjonom baze, (3) transmetalovanje intermedijera Pd(II) i alkilboratnog kompleksa (prethodno generisanog aktiviranjem organoborana dejstvom baze) i (4) reduktivna eliminacija uz formaciju C-C veze i regeneraciju kompleksa Pd(0) ^[14,20,21]. Prava priroda mehanizma bila je višegodišnji predmet diskusije.
Otkriće ove metode ukrštenog kuplovanja vodilo je nizu značajnih sintetičkih aplikacija, pre svega u sintezi prirodnih proizvoda, naročito imajući u vidu blage reakcione uslove pogodne za osetljivije sisteme, kao i visoku regio- i stereoselektivnost reakcije. Na primer, prirodni antitumorni agens Epotilon A je sintetisan u laboratoriji J.S. Panek-a korišćenjem Suzuki reakcije u sintezi ključnog fragmenta u sintetskoj sekvenci ukrštenim kuplovanjem alkilborana i (Z)-jodoalkena, pri čemu je alkilboran pripremljen hidroborovanjem terminalnog alkena pomoću 9-BBN (šema 15).

Šema 15: Ključna faza u sintezi antitumornog prirodnog proizvoda Epotilon A

Takođe, poslednji i ključni korak u sintezi od strane C.H. Heathcock et al. bilo je Suzuki-kuplovanje između (E)-vinilborana i (Z)-jodotriena (šema 16)^[14].

šema 16: Sinteza Mixalamid A

Postoji niz primera kojima se značaj ove reakcije može potvrditi.

Aplikacije paladijumom katalizovanog ukrštenog kuplovanja

Paladijumom katalizovane reakcije formiranja ugljenik-ugljenik veze koje su razvili Hek, Negiši i Suzuki imale su veliki uticaj na organsku sintezu i našle su veći broj primena u sintezama složenih organskih molekula. Imaju širok spektar upotrebe u primenjenoj organskoj sintezi zbog blagih uslova pod kojima se izvode kao i njihove tolerancije prema velikom broju funkcionalnih grupa. Ove tri reakcije ukrštenih kuplovanja su primenjene za sintezu velikog broja prirodnih proizvoda i biološki aktivnih jedinjenja kompleksnih molekularnih struktura. Takođe su našle primenu u farmaceutskoj industriji i industriji finih hemikalija. Ovde su prikazane samo neke od primena Hekove, Negišijeve i Suzukijeve reakcije u sintezama prirodnih proizvoda i u industrijskoj primeni.
Hekova reakcija se koristila u više od 100 različitih sinteza prirodnih proizvoda i biološki aktivnih jedinjenja. Dva primera data su na šemi 17. Prvi primer je sinteza Taksola ® (Taxol ®), gde je Hekova reakcija upotrebljena za formiranje osmočlanog prstena^[25]. U drugom primeru primenjuje se intramolekularno kuplovanje Hekova reakcija je iskorišćena za građenje morfinskog skeleta.^[26]

Šema 17. Primeri upotrebe Hekove reakcije u sintezi prirodnih proizvoda

Hekova reakcija je važna za formiranje ugljenik-ugljenik veza u sintezama steroida^[27] i terpena. Primer je sinteza diterpenoida skopadulne kiseline B^[28] koja pokazuje citotoksičnu i antitumornu aktivnost. Negišijeva i Suzukijeva reakcija se takođe često upotrebljavaju u sintezama prirodnih proizvoda. Pumiliotoksina A (Pumiliotoxin A) je toksični alkaloid nađen u koži žaba familije Dendrobatidae. U jednom od ključnih koraka totalne sinteze Pumiliotoksina A iskorišćeno je Negišijevo-kuplovanje (šema 18). ^[29]

Šema 18: Korišćenje Negiši-kuplovanja u sintezi Pumiliotoxin A

Suzukijevo kuplovanje je iskorišćeno u jednoj od ključnih koraka formiranja veze ugljenik-ugljenik prilikom sinteze prirodnog antitumornog agensa (+)-dinemicina A, (šema 19)^[30].

Šema 19: Efikasan primer Suzuki-kuplovanja u (+)-dynemicin A

Tri primera, prikazana na šemi 20, ilustruju korišćenje Suzukijeve i Negišijeve reakcije prilikom sinteze biološki aktivnih jedinjenja, za sintezu antitumornog agenta Oksimidina II (Oximidine II) i antagonista faktora aktivacije trombocita Fomaktina A (Phomactin A) upotrebljena je Suzukijeva reakcija, dok je Negiši kuplovanje iskorišćeno u sintezi prirodnog antiviralnog proizvoda Henoksazola A (Hennoxazole A)^[31].

Šema 20: Sinteza Phomactin A, Oximidine II i Hennoxazole A, paladijumski katalizovanim ukrštenim kuplovanjem.

Reakcije ukrštenog-kuplovanja, katalizovanih paladijumom pogodne su za primenu u industriji. Neke od ovih peakcija se koriste za proizvodnju više tona određene supstance.. Sulfonil urea herbicid Prosulforon (Prosulforon®) proizvodi se u velikoj količini u postupku razvijenom od strane Ciba-Gajgi (Ciba-Geigy) (šema 21)^[32]. Ključni korak je Hekova reakcija, gde diazonijum so generiše arilpaladijumski intermedijer, koji se kupluje sa olefinom.

šema 21: Industrijski postupak za sintezu Prosulfuron®

Zaključak
U kojoj su meri ove reakcije ukrštenog kuplovanja doprinele razvoju hemijske misli i principa svedoči činjenica da su nagrađene najvišim mogućem priznanjem iz oblasti hemije, pri čemu je Odbor za Nobelovu nagradu ovu odluku krunisao obrazloženjem: ” Ovaj hemijski metod značajno je unapredio mogućnost da hemičari generišu sofisticirana jedinjenja, organske molekule kompleksne u istoj meri u kojoj su i oni koje je sama priroda stvorila “. 
U Srbiji i danas rade profesori koji su u nekom trenutku razvoja svoje profesionalne karijere imali prilike da neposredno sarađuju sa nekadašnjim dobitnicima Nobelove nagrade za hemiju, pri čemu je nedostatak sredstava u značajnoj meri onemogućio da se i sami nađu među dobitnicima ove nagrade. Gajimo nadu da će budući naraštaji hemičara imati priliku da sa Nobelovcima rade u Srbiji.

Reference
[1] Negishi, E. J. Organomet. Chem. 1999, 576, xv 
[2] “The Nobel Prize in Chemistry 2010 – Press Release”. Nobelprize.org. 12 Nov 2010 
[3] Trio wins Nobel for developing key chemistry tool 
[4] Heck, R. F. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5518. 
[5] Heck, R. F. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5526. 
[6] Heck, R. F. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5531. 
[7] Heck, R. F. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 6707. 
[8] Heck, R. F., Nolley, Jr. J. P. J. Org. Chem. 1972, 14, 2320. 
[9] Mizoroki, T., Mori, K., Ozaki, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 581. 
[10] Nobel Prize in Chemistry 2010: Remembering Mizoroki 
[11] Beletskaya, I. P., Cheprakov, A. V. Chem. Rev. 2000, 100, 3009
[12] Heck, R. F. Organic Reactions 2005, 345 
[13] King, A. O., Okukado, N., Negishi, E. Journal of the Chemical Society Chemical Communication. 1977, 683. 
[14] Kurti, L., Czako, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. Academic Press. 2005, March 4. ISBN 0-12-429785-4
[15] Negishi, E., Hu, Q., Huang, Z., Qian, M., Wang, G. Aldrichimica Acta. 2005, Vol 38 (3) 
[16] Casares, J. A., Espinet, P., Fuentes, B., Salas, G. J. Amer. Chem. Soc. 2007, 129(12) , 3508. 
[17] Akira Suzuki – The Nobel Prize in Chemistry 2010 
[18] Suzuki, A. Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419 (Review) 
[19] Miyaura, N., Yamada, K., Suzuki, A. Tetrahedron Letters, 1979, 20 (36) , 3437. 
[20] Miyaura, N., Suzuki, A. Chemical review 1979, 95 (7) , 2457. 
[21] Amatore, C., Jutand, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 254. 
[22] Pelter, A., Smith, K., Brown, H. C. Borane Reagents; Academic; New York, 1988
[23] Aliprantis, A. O., Canary, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 6985. 
[24] Ridgway, B. H., Woerpel, K. A. J. Org. Chem. 1998, 63, 458. 
[25] Danishefsky, S. J., Masters, J. J., Young, W. B., Link, J. T., Snyder, L. B., Magee, T. V., Jung, D. K., Isaacs, R. C. A., Bornmann, W. G., Alaimo, C. A., Coburn, C. A., Di Grandi, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2843. 
[26] Hong, C. Y., Kado, N., Overman, L. E. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11028. 
[27] Chang, Y., Wu, G., Agnel, G., Negishi, E. –I. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 8590. 
[28] Overman, L. E., Ricca, D. J., Tran, V. D. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2042. 
[29] Hirashima, S., Aoyagi, S., Kibayashi, C. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9873. 
[30] Myers, A. G., Tom, N. J., Fraley, M. E., Cohen, S. B., Madar, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6072. 
[31] Wipf , P., Lim, S. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 558. 
[32] Garg, N. K., Caspi, D. D., Stoltz, B. M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9552. 

Fotografije: 
The Nobel Prize in Chemistry 2010 
“The Nobel Prize in Chemistry 2010 – Press Release”. Nobelprize.org. 12 Nov 2010