Hloramfenikol

By   /  10. marta 2018.  /  Komentari su isključeni na Hloramfenikol

Autori: Goran Tomić, Vladimir Prokopović

Hloramfenikol je antibiotik širokog spektra koji je prvi put izolovan iz Streptomyces venezuelae, 1947. godine. Ovaj antibiotik se pokazao efikasnim protiv različitih sojeva bakterija, pri čemu je imao nizak stepen toksičnosti na laboratorijske životinje. Hloramfenikol se prvi put našao u kliničkoj upotrebi 1948. godine u lečenju tifusne groznice. Nakon određivanja strukture, ostvarena je i hemijska sinteza ovog jedinjenja, pa je time ovo postao prvi antibiotik dobijen sintetičkim putem. 
Zbog izraženog antibiotskog efekta, niske cene, jednostavne primene i dobrih farmakokinetičkih osobina, hloramfenikol je postao široko zastupljen u lečenju tifusne groznice, salmoneloze, meningitisa i drugih po život opasnih infekcija respiratornog trakta i centralnog nervnog sistema.
Hloramfenikol ima interesantnu strukturu; zbog prisustva p-nitrofenil- i N- dihloroacetil funkcija na hiralnom segmentu 1,3-propandiola sadrži dva stereocentra, pri čemu samo D-treo stereizomer pokazuje antibiotsku aktivnost. Hloramfenikol je bio prvi prirodni proizvod u čijem je sastavu prisutna nitro grupa.

Antibiotsko dejstvo, odnosno bakteriostatsko dejstvo hloramfenikola zasniva se na njegovoj osobini da inhibira peptidil-transferaznu aktivnost bakterijskih ribozoma, tako što se vezuje za 23S ribozomalnu RNK u većoj (50S) subjedinici prokariotskih ribozoma. Specifičnom interakcijom sa rRNK hloramfenikol fizički blokira mesto formiranja peptidne veze, tako da je dalja sinteza polipeptida onemogućena.
Pored značajnog antibiotskog efekta, hloramfenikol je hemotoksičan. Ovaj neželjeni sporedni efekat hloramfenikola ispoljava se na više načina. Retikulocitopenija i blaga anemija su česte pojave, udružene sa granulocitopenijom i trombocitopenijom. Druga patološka promena usled primene hloramfenikola je aplastična anemija koja se javlja relativno retko i nije dozno-zavisna. Incidenca aplastične anemije je 1 na 24000 do 40000 osoba, ali je ovo stanje često ireverzibilno, uglavnom sa letalnim ishodom. Izuzetno retko (1 na 224716) se hemotoksičnost javlja pri upotrebi hloramfenikola u obliku preparata za oči pri lečenju infekcija oka. Jedan od retkih hemotoksičnih efekata je leukemija koja se javlja kod osoba koje prežive aplastičnu anemiju. 
Toksičnost hloramfenikola objašnjava se inhibicijom sinteze mitohondrijalnih proteina, transporta elektrona i nastajanjem nestabilnog metabolita, nitrozohloramfenikola koji dovodi do degradacije primarne strukture DNK. Hloramfenikol se metaboliše do aldehida u jetri. Aldehidi mogu da generišu slobodne radikale pod dejstvom ksantin ili aldehid oksidaza. To ukazuje da stvaranje reaktivnih kiseoničnih vrsta može biti jedan od mehanizama koji dovodi do oštećenja ćelija koštane srži.
Primer hloramfenikola pokazuje da se interakcije antibiotika ne odvijaju samo sa strukturnim elementima bakterijskih ćelija, već da mogu značajno da interaguju i sa biomolekulima humanih ćelija, što može da ima ozbiljne posledice po ljudski organizam. Iako je primena hloramfenikola redukovana u razvijenim državama ovaj antibiotik se i dalje primenjuje u zemljama u razvoju u terapiji ozbiljnih infekcija.

Reference:

.   Ehrlich J., Bartz R. Q., Smith M. R., Joslyn J. A., Burkholder P. R. 1947. Chloromycetin, a New Antibiotic From a Soil Actinomycete, Science106: 41.

.   Holt D., Harvey D., Hurley R. 1993. Chloramphenicol toxicity. Adverse Drug Reactions and Toxicological Reviews, 12: 83.

.   Schlünzen F., Zarivach R., Harms J., Bashan A., Tocilj A., Albrecht R., Yonath A., Franceshi F. 2001. Structural basis for the interaction of antibiotics with the peptidyl transferase centre in eubacteria. Nature413: 814.

  

 

RSS
%d bloggers like this: