Hekova reakcija

By   /  12. marta 2018.  /  Komentari su isključeni na Hekova reakcija

Autor: Miljan Bigović

Izučavanje i primjena kompleksa prelaznih metala u sintezi složenih organskih molekula danas je toliko učestalo da se hemija organskih kompleksa prelaznih metala smatra jednom od najperspektivnijih i najegzotičnijih oblasti organske hemije. Reakcijama u kojima učestvuju kompleksi prelaznih metala sintetisan je veliki broj strukturno složenih jedinjenja na relativno jednostavne načine od prilično dostupnih prekursora. Te reakcije podliježu mehanistički novim procesima kakvi nijesu bili poznati u klasičnoj organskoj hemiji. Veliki broj funkcionalnih grupa, koje se izučavaju u organskoj hemiji može se koordinovati za prelazni metal, što dovodi do značajnih promjena u reaktivnosti grupa – one se aktiviraju ili se stvaraju visoko-reaktivne vrste.

Jedan od veoma korišćenih prelaznih metala u organskim sintetičkim reakcijama je paladijum. Metalni paladijum se koristi u klasičnim katalitičkim hidrogenizacijama na različitim nosačima, čime se modifikuje njegova katalitička aktivnost. Međutim, pored funkcionalnih transformacija dvostruke i trostruke veze, daleko je značajnija upotreba paladijuma za stvaranje ugljenik-ugljenik veze. Glavni razlog za veliku upotrebu paladijuma u sintetičkim reakcijama je širok spektar strukturnih transformacija i tolerancija većeg broja funkcionalnih grupa, kao i to što se paladijumova jedinjenja mogu koristiti u katalitičkim količinama. Ovo je značajno kako sa ekonomskog, tako i sa ekološkog stanovišta. Takođe, za razliku od većine kompleksa prelaznih metala (rutenijuma, rodijuma, molibdena), kompleksi na bazi paladijuma nijesu ekstremno osjetljivi na vlagu, kiseonik i kiseline, pa su eksperimentalni uslovi za izvođenje ovih reakcija relativno jednostavni.
Reakcija vinilovanja i arilovanja alkena, katalizovana Pd(0) kompleksima, u literaturi je poznata kao Heck-ova reakcija(Mizoroki-Heck-ova reakcija).
Opšti prikaz Heck-ove reakcije dat je na shemi 1:

R1 = alkenil, aril, alil, alkinil, benzil;
R2 = alkil, alkenil, aril, vinil, -CO2R, -OR, -SiR3 i sl.

Shema 1

Jedan klasičan primjer Heck-ove reakcije dat je na shemi 2:

Shema 2

Visoka hemoselektivnosti, blagi reakcioni uslovi, niska cijena reagenasa i njihova niska toksičnost čine Heck-ovu reakciju sintetički veoma korišćenom metodom. Uz to, reakcija toleriše veći broj funkcionalnih grupa: karboksilna, estarska, amidna, karbonilna, cijano, hidroksilna, etarska i amino-grupa mogu biti prisutne i u elektrofilu i u alkenu, a da tokom reakcije ne dodje do njihovih transformacija. 
Opšti mehanizam Heck-ove reakcije je prikazan shemom 3.

Shema 3

Katalitički ciklus započinje oksidativnom adicijom halogenida 2 na Pd-katalizator 1, uz nastajanje organopaladijumovog intermedijera 3. Osnovna razlika između Heck-ove reakcije i ostalih reakcija ukrštenog kuplovanja je u tome što se C-C veza ne stvara reduktivnom eliminacijom već procesom koordinacije-insercije (kao što je prikazano na shemi 3). Sam proces obuhvata dva koraka: izmjenu liganda na atomu paladijuma i inserciju alkena u Pd-R1 vezu.
Klasični eksperimentalni uslovi za izvođenje Heck-ove reakcije obuhvataju zagrijavanje smješe alkena i halogenida u prisustvu katalitičke količine Pd-kompleksa (1-10 mol%) i nekoliko ekvivalenata baze. Kao katalizatori se radije koriste paladijumove soli (Pd(OAc)2 ili PdCl2) nego kompleksi tipa Pd(PPh3)4 i Pd2(dba)3, zbog niže stabilnosti Pd0-kompleksa. Iz soli se katalitički aktivne vrste mogu generisati in situ u reakcionoj smješi dejstvom rastvarača ili odgovarajućih dodatih liganada (fosfina na primjer). U slučajevima kada je supstrat posebno osjetljiv prema oksidaciji, koriste se malo stabilniji kompleksi paladijuma (0), kao što su derivati dibenzilidenacetona (Pd(dba)2, Pd2(dba)3 ili najviše korišćeni Pd(dba)3.
Heck-ova reakcija može da se izvodi u velikom broju rastvarača: MeCN, DMF, THF, PhH, PhMe. Često ulogu rastvarača preuzima alken ili organska baza, koji se dodaju u višku, a ponekad se reakcije rade u alkoholima, pa čak i u vodi.
Izbor baze je veoma važan. Od organskih baza se koriste tercijarni amini (najčešće trietil-amin), a opisane su i reakcije u kojima se koriste voluminozni amini, kakvi su DIPEA i Cy2NMe. Znatno su, međutim, brojniji primjeri u kojima se koriste neorganske baze (NaHCO3, NaOAc, Na2CO3…). 
Na brzinu Heck-ove reakcije, odnos regioizomera i prinos proizvoda veliki uticaj ima izbor elektrofila (odlazeće grupe). Elektrofili su najčešće halogenidni joni, ali to mogu biti i druge vrste: mezilati, tozilati, triflati, diazonijum-soli i njima slični. Najbolje odlazeće grupe u ovim reakcijama su triflati. Posebna pogodnost pri korišćenju triflata je što se mogu dobiti iz odgovarajućih karbonilnih jedinjenja i to stereoselektivno (konstitucioni i geometrijski identitet dobijenih vinil-triflata zavisi od uslova enolizacije polaznog karbonilnog jedinjenja).
Heck-ova reakcija se značajno ubrzava dodatkom kvaternarnih amonijum-soli (najčešće TBAF-a) što se označava kao kuplovanje pod Jeffery-jevim uslovima. Pod ovakvim uslovima, Heck-ova reakcija se vrši već na sobnoj temperaturi, što je izuzetno važno zbog mogućnosti korišćenja termički nestabilnih alkena (sulfolan, akrolein ili organski peroksidi).
Veliki napredak u ubrzanju reakcije i povećanju prinosa proizvoda ostvaren je upotrebom mikrotalasnog zračenja. Na ovaj način su reakciona vremena znatno skraćena u odnosu na klasične uslove, a prinosi su u većini slučajeva daleko visočiji nego kada se reakcije izvode pod klasičnim uslovima. To je ilustrovano primjerom na shemi 4:

Shema 4

Intramolekulska Heck-ova reakcija je veoma važan metod za sintezu kvaternarnih centara u cikličnim jedinjenjima i znatno manje je osjetljiva na sterne smetnje u odnosu na intermolekulsku varijantu. Regioselektivnost Heck-ove reakcije je prvenstveno određena veličinom prstena koji nastaje, a ne prirodom supstituenta na alkenu. Ovom reakcijom se najefikasnije dobijaju mali prstenovi (od 5 do 7 atoma u prstenu). Intramolekulska Heck-ova reakcija je našla veliku primjenu u sintezi biološki aktivnih prirodnih proizvoda, kakvi su na primjer taksol i morfin.
Konjugovani dienski sistem na terminalnom kraju je čest strukturni motiv u prirodnim proizvodima. Prve reakcije za dobijanje dienskog sistema rađene su sa alil-acetatima i fenil-estrima. Izomerna alilna jedinjenja daju strukturno identične diene, s tim što se dobija smješa Z i E – izomera (shema 5):

Shema 5

Dobijeni dieni se dalje mogu koristiti za Diels-Alder-ovu reakciju sa odgovarajućim dienofilima, pri čemu se dobijaju derivati cikloheksena ili cikloheksadiena.
Uobičajene procedure za sinteze organskih jedinjenja obuhvataju formiranje novih hemijskih veza u više koraka. Puno je efikasnije stvoriti nekoliko novih veza u samo jednoj fazi, bez izolovanja reakcionih intermedijera, promjene reakcionih uslova ili dodavanja novih količina reagenasa i katalizatora. Ovakav tip transformacije se naziva domino-reakcija.
Tako, domino-reakcija Heck-ova reakcija/DA-reakcija je značajna za dobijanje policikličnih jedinjenja, kao što je to pokazano primjerom na shemi 6:

Shema 6

Standardni prekursori za reakcije ukrštenog kuplovanja, katalizovane Pd-kompleksima su halogenidi, acetati, karbonati i sulfonati. Nedavno su, međutim, opisani primjeri paladijumom katalizovanih ukrštenih kuplovanja alilnih fosfata. Reakcije, kakve su Hiyama-ino, Stille-ovo, Suzuki-jevo i Negishi-jevo kuplovanje su veoma uspješno izvršene kada su fosfati korišćeni kao prekursori, a prinosi su bili dobri. Alilni fosfati su dobri prekursori za ove reakcije jer se lako dobijaju iz odgovarajućih alkohola u dobrim prinosima, a kao elektrofili su prilično reaktivni.

Reference:

.   Heck, R. F.; Nolley, J. P., Jr. J. Am. Chem. Soc. 196890, 5518.

.   Patel, P.A.; Ziegler, C.B.; Cortese, N.A.; Plevyak, J.E.; Zebovitz, T.C.; Terpko, M.; Heck, R.F.* J. Org. Chem., 197742, 3903.

.   Cortese, N.A.; Ziegler, C.B.; Hrnjez, B.J.; Heck, R.F. J. Org. Chem., 197843, 2952.

.   Heck, R.F. Organic React.198227, 345.

.   Heck, R.F. Palladium Reagents in Organic Synthesis,, Academic Press, London, 1985

.   Martin Oestreich, The Mizoroki–HeckReaction,, John Wiley & Sons, Ltd, 2009

  


RSS
%d bloggers like this: