Kinin

By   /  10. marta 2018.  /  Komentari su isključeni na Kinin

Autor: Valentina Stefanović 

Big Image

Kinin ((R)-6-metoksihinolin-4-il)((2S,4S,8R)-8-vinilkinoklidin-2-il)metanol) je beli, kristalni alkaloid gorkog ukusa. U prirodi se nalazi u kori cinhona drveta. Ima višestruko dejstvo: kao antipiretik, antimalarik, analgetik i antiinflamatik. Stereoizomer je kinidina. Medicinska svojstva cinhona drveta su otkrivena u Peruu i Boliviji. Peruanski indijanci su žvakali koru drveta za lečenje groznice. Početkom 17. veka jezuitski sveštenici su koru drveta doneli u Evropu prilikom svog povratka iz Perua.
Još u 17. veku kinin je korišćen za lečenje malarije uzrokovane parazitom Plasmodium falciparum. U istoriji medicine, malarija je prva bolest za čije je lečenje korišćen izolovani prirodni proizvod – kinin. Bio je glavni sastojak velikog broja lekova-sve do 1940. godine kada je zamenjen drugim aktivnim jedinjenjima. Iako je sintetisan veliki broj efikasnih antimalarika, u nekim kritičnim kliničkim situacijama kinin se i danas koristi. Dostupan je na recept u SAD a u malim količinama nalazi se u toniku. Kinin se koristi u lečenju artritisa.
Totalna sinteza kinina je bila veliki izazov za mnoge hemičare. S obzirom na to da ima 4 stereogena centra i 16 stereoizomera, bilo je potrebno primeniti reakcije visoke stereoselektivnosti kako bi se kinin dobio u višku u odnosu na ostale stereoizomere.

Big Image

1820. Pierre Joseph Pelletier i Joseph Caventou su prvi put izolovali kinin iz kore cinchona drveta 1853. Louis Pasteur je izolovao kinotoksin, dobijen zagrevanjem prirodnog kinina u prisustvu kiseline
1918. Paul Rabe i Karl Kindler su sintetisali kinin iz d-kinotoksina, izolovanog iz kinina pomoću Pasteur-ovog postupka. Sinteza obuhvata tri koraka. Najpre se d-kinotoksin tretira NaOBr, pri čemu nastaje bromkinotoksin. U drugom koraku, dejstvom NaOEt na bromkinotoksin u prisustvu EtOH, nastaju kininon i kinidinon. Redukcija nastalih ketona izvršena je aluminijumskim prahom, uz prisustvo NaOEt i EtOH. Posle analize smese proizvoda navedenog sleda reakcija i poređenja sa prirodnim kininom, Rabe i Kindler su zaključili da su dobili kinin. Rabe i Kindler nisu objavili eksperimentalne detalje svoje sinteze.
1939. Rabe i Kindler su u uzorku koji su sačuvali iz 1918. godine ponovo izolovali i identifikovali -kinin, zajedno sa njegovim diastereomerima kinidinom, epi-kininom i epi-kinidinom. Iste godine objavili su i eksperimentalne detalje izlovanja i prečišćavanja ovih jedinjenja.
1943. Prelog i Proštenik su sintetisali d-kinotoksin kondenzacijom optički aktivnog derivata homomerokinina i etil-kininata. Ovaj postupak je sastavni deo Woodward-Doering/Rabe-Kindler-ove sinteze kinina.
1944. Robert B. Woodward i William von Eggers Doering su objavili „Totalnu sintezu kinina“. Polazna supstanca u njihovoj sintezi je 7-hidroksihinolin, koga su nizom reakcije preveli u d-kinotoksin. Za dalje prevođenje d-kinotoksina do kinina, oslonili su se na rad Rabe-a i Kindler-a. Kako nisu uspeli da ponove njihov postupak, Woodward i Doering nisu izolovali kinin, pa njihova sinteza predstavlja samo „formalnu“ totalnu sintezu kinina.
1973. Gutzwiller i Uskoković su objavili postupak za prevođenje d-kinotoksina u kinin, koji je najbliži postupku Raba i Kindler-a. Za razliku od njih, Gutwiller i Uskoković su, u drugom koraku, umesto NaOEt koristili fosfornu kiselinu, a kao redukciono sredstvo NaBH4.
1974. Kondo i Mori su sintetisali vinilni γ-lakton, koji predstavlja polaznu supstancu u Stork-ovoj sintezi.
2001. Gilbert Stork je objavio „Prvu totalnu stereoselektivnu sintezu kinina“. Svoje istraživanje zasnovao je na činjenici da smeša koja sadrži ekvivalentnu količinu deoksikinina i deoksikinidina, oksidacijom daje dva od moguća četiri sekundarna alkohola, kinin i kinidin. Polazeći od (S)-4-vinilbutirolaktona, Stork je osmislio stereoselektivnu sintezu deoksikinina, čijom je oksidacijom dobio kinin u prinosu od ~70%.
2008. Smith i Williams su ponovili, a samim tim i potvrdili Rabe-ov postupak prevođenja d-kinotoksina u kinin.

 

Reference:

.   http://en.wikipedia.org/wiki/Quinine
.   http://wikidoc.org/images/thumb/2/2a/Quinine-3D-balls.png/220px-Quinine-3D-balls.png
.   G. Stork, D. Niu, A. Fujimoto, E. R. Koft, J. M. Balkovec, J. R. Tata, G.R. Dake, J. Am. Chem. Soc.2001, 123, 3239 – 3242.
.   J. I. Seeman, Angew. Chem. Int. Ed.2007, 46, 1378-1413.
.   A. C. Smith, R. M. Williams, Angew. Chem. Int. Ed.2008, 47, 1736-1740.

 

RSS
%d bloggers like this: